Possible glimmer of hope for coronavirus treatment

제목은 다소 희망적인데 아직도 Q1 2020 현재 COVID-19 중증 이상 환자에 대한 Treatment option은 다양한 시도가 진행되고 있을 뿐 명확한 답이 나오지 않은 듯 보입니다. FDA approval을 받지 않은 다른 RNA viral infection을 치료하기 위해 개발된 약들이 지금 중증 환자들을 대상으로 사실상 임상시험을 진행중인 데, mid to long term side effect에 대한 고민이 많이 부족하지 않나 싶네요

https://youtu.be/6obVaOAyHro

길리어드 사이언스에서 Ebola 치료약으로 개발했으나 당시 기존 treatment option들에 비해 경쟁력이 없다는 판정을 이미 한번 받은 바 있는데, 최소한 미국에서는 중증 이상 환자 몇명에게 최근 가시적인 치료 효과(ex. 5일 정도 IV로 투여 후 약 48시간 뒤 현저한 호전)를 보인 듯 보입니다. 재미있는 것은 위독했던 COVID-19 환자들이 연령대가 4050 즉 낮네요 전통적으로 위험 집단이라 생각되는 연령대가 아니라서 이례적입니다. 물론 다른 지병을 이미 갖고 있었을 가능성도 배제하기 어렵긴 합니다. Sample size가 작아서 이것으로 Fast teask FDA approval을 할 수 있을지는 조금 더 지켜봐야 하지 않을까 싶어요 

 

가장 위중한 상태일 경우 Trial (emergency use authorization), compassionate use)을 하는 약들은 그 외에도 상당히 종류가 다양합니다. 일부는 높은 간독성이나 임산부에게 기형아 유발가능성이 높다는 결과가 나와서 원래 적용증에서는 다른 치료 옵션이 밀린 경우들이 있지요.  

https://youtu.be/zzJOhGKKP1U

중국쪽은 COVID-19의 최초 보고지역인 바, 당연히 완치된 이들도 숫자 역시 가장 많으니 이들의 혈액 내 성분(plasma)에 포함된 항체를 갖고 백신이나 치료약을 속성으로 개발할려는 쪽으로 많이 노력을 기울이고 있지 않나 싶습니다. 근데 이게 이론상으로는 그럴듯하지만 실제 그렇게 쉽게 될지는 많이 의문이 되네요 

Blood dornation from the recovered people

Stopgap treatment(임시변통)로 또한 생각할 수 있는 것은, 완지된 이들의 피를 수혈해서 혈액 중 특히 plasma(=혈장, 혈액의 반 이상 차지. 생명 유지에 꼭 필요한 전해질, 영양분, 비타민, 호르몬, 효소 그리고 항체 및 혈액응고 인자 등 중요한 단백 성분)이 수혈받은 환자의 질병 저항능력을 제고한다는 발상인데 이것 역시 여러 위험을 수반한다고 많은 전문가들은 봅니다:

• 일단 완치환자의 COVID-19 재발 가능성 - 임상적으로  평균 어느정도 관찰 기간을 둔 후 지속적으로 관찰을 한 다음에  비로소 안전하게 완치를 확신할 수 있는가?
• 완치 환자의 다른 지병 전염 가능성 (ex. AIDS, hepatitis etc)
• 수혈받은 혈액 내 항체를 또 다른 이물질, 외부 침입으로 오인하고 처음부터 거부 반응을 일으키거나 점점 거부해서 치료효과가 떨어질 가능성

COVID-19에 대한 대응보다는 그 다음에 미래에 있을 유사한 RNA VIRAL INFECTION OUTBREAK상황에 대비해서 긴 호흡을 갖고 하는 방비, R&D에 충분한 기간을 두고 관찰 및 검증환 완치자들의 혈액은 유용한 자원이 될 수 있을것 같지만 문제는 질병을 극복한 이들의 혈액안에 존재하는 항체도 항구적으로 존속하는게 아니라 특정 기간이 지나면 사라지는게 보통이라는 딜레마가 있습니다. (보통 면역시스템은 모든 종류의 질병에 대한 항체를 항시 구비하는게 아니라 자신이 과거 극복한 질병의 항체에 대한 정보만 대신 보관하고 이를 해당 질병이 침투를 하면 신호를 주어 생산 개시하는 방식임)

 

치료약 개발 관련 국가간에도 자국 제약, 바이오산업 밀어주기도 다분히 보이는게 현실 같습니다. 미국이 자국 기업인 길리어드 사이언스이 Ebola치료약의 COVID-17 Trial 치료를 시도하고, 가능한 적용증 확대를 시도하듯, 중국도 마찬가지로 현 사태에서 중국이 타 국가들 대비 갖는 잇점을 최대한 활용하기 위해 노력중이지요. 일본 역시 Fuji Film이 개발한 자국 신약인 Avigan의 COVID-19의 치료약 가능성을 검증 중입니다. 

 

Why JPN is excited with Avigan (Favipiravir):

신형 Influenza 치료제로 개발되었으나 임산부 기형아 출산 위험 및 소아에 적용했다 사망 등 독성 논란 때문에 타미플루보다 차별성, 우월성을 입증하지 못하고 대체(backup) 치료 옵션에 그침

• 경증에서 중증으로 악화되는 것을 막는 역할임
• 기전 자체에 있어 타미플루와 차이를 보임 
  • 타미플루(oseltamivir) 는 virus가 침투해서 세포의 숙주가 된 후 세포의 자가복제를 하고 이를 세포밖으로 밀어내려고 할떄 이를 trap하여 확산을 억제하는 것임
  • Avigan은 세포를 잠식한 virus가 세포를 조종하여 virus자가복제(replication)를 하는 과정을 교란시킴, 이미 sample size가 크지 않지만 치료성공 사례를 보인 Remdesivir역시 동일한 치료 기전임
    • RDRP(RNA의존성 RNA 중합효소) 작용 억제 = RNA dependent RNA polymerase가 제대로 virus의 RNA를 translate하는 것을 방해해서 replication자체를 막는 것임 
  • Fuji Film내 제약사업부 비중이 크지 않은데 그리고 일본이 국가적으로 약간은 조심스럽지만 기대를 하는 것이 이런 맥락임

https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?category=H&idx=211281

[대한약사저널] 코로나19 치료제 대두 'Remdesivir-favipiravir' 기전 | 약사공론

https://science.ytn.co.kr/program/program_view.php?s_mcd=0082&s_hcd=&key=202002281201349239

 

Translation(번역) in a nutshell

https://youtu.be/OWhHxQDJ6gs

치료 옵션의 다양한 시도와 더불어 백신 개발도 박차를 가한다고 합니다만, 솔직히 저는 예방백신의 신속한 개발 전망에 있어서는 정말 많이 회의적입니다. 참고로 같은 mRNA가 세포를 복제하는 RNA virus인 C형간염 바이러스(hepatitis C virus; HCV)의 경우도 replication과정에서 자기 오류 수정 능력이 없어서 그 결과물로 만들어지는 단백질의 돌연변이율이 높은 RNA 의존성 RNA 중합효소인 관계로 백신 개발에 어려움이 많았으며, 2020년 현재까지 아직 상용화된 백신은 나와 있지 않은 상태입니다.

 

HCV는 복제시에 돌연변이를 자주일으키는 현상(Viral quasispecies) 외에도 추가적으로 다양한 면역회피 mechanism을 갖고 있으니 상대적으로 더 예방백신의 개발이 어렵고, 양자간 직접 비교는 다소 무리일 수 있지만 같은 (+)ssRNA virus로 앞으로의 백신 개발에 있어 어떤 장애, 돌발변수가 예상되는지는 가늠하는데 있어서는 유의미한 선행 사례가 아닐까 싶습니다. 미루어 짐작하건데, COVID-19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2를 예방하는 백신이 쉽지 않은 것이라는 어느정도 합리적인 그리고 보수적인 추정이 가능하지 않을까 싶네요. 

 

정말 운이 좋아서 HCV와 달리 SARS-CoV-2가 복제 과정에서 돌연변이를 일으키는 단백질도 없고, 다른 면역회피 기전도 없어서 서둘러 개발된 SARS-CoV-2용 백신을 투여할 경우 생긴 중화항체(neutralizing antibody, 참고로 HCV 만성환자의 경우 중화항체를 자가 생성하기도 하나 HCV의 viral quasispecies현상이라는 벽에 부딛침)가 체내에 침입한 바이러스의 세포 침투를 효과적으로 막는다면 그야말로 이상적일 것입니다. 근데 정말 Best case scenario라서 그리고 현재 해당 바이러스에 효과를 보이고 있다는 치료약들의 면면을 미루어 볼때 많이 조심스럽습니다. 

 

빨리 이 범 지구적 위기가 끝나기를 바라는 간절함에서 비롯된 많은 이들의 Wishful thinking이나 일시적이라도 주가 상승 및 관리를 위한 호재가 아쉬운 제약, 바이오텍의 다급함에 투자자나, 잠재적인 투자자분들 그리고 여러 의사결정자분들이 섯불리 현혹되서는 안된다는 생각이 요즘 들어 많이 듭니다. 

https://en.wikipedia.org/wiki/Positive-sense_single-stranded_RNA_virus

Positive-sense single-stranded RNA virus - Wikipedia